Homocisteína y Ateroesclerosis: Homocistinuria

Fig: Homocisteína y Ateroesclerosis

Aunque la relación existente entre la ateroesclerosis y las altas concentraciones circulantes de homocisteína ya había sido postulada a mediados de los años sesenta, apenas si hasta hace poco comenzó a considerarse a dicho aminoácido, intermediario del metabolismo de la metionina, como un factor de riesgo cardiovascular significativo. Estudios epidemiológicos independientes han encontrado que cifras séricas de homocisteína por encima de 14 mmol/L se asocian a un incremento de 2.2 en el riesgo de padecer enfermedad aterosclerótica; es más, en los pacientes con enfermedad coronaria, la mortalidad es mayor entre aquellos que tienen niveles de homocisteína iguales o mayores a 15 mmol/L.

Las evidencias experimentales indican que la homocisteína tiene un efecto citotóxico sobre las células endoteliales, activa los factores V y XI de la coagulación, bloquea los mecanismos endógenos de anticoagulación mediados por trombomodulina y proteína C, e inhibe la síntesis de óxido nítrico, induciendo disfunción endotelial. Algunos de estos efectos son el resultado de la oxidación de la homocisteína, tanto en la sangre como en el subendotelio, pues esta reacción libera radicales libres de oxígeno, los cuales lesionan las membranas celulares y oxidan las lipoproteínas, estimulando la migración de leucocitos y la inflamación local. Sumado a ello, este aminoácido interfiere la actividad de la enzima sintetasa del óxido nítrico y bloquea la vía antioxidante dependiente de la peroxidasa del glutatión.

Por su parte, la Homocistinuria es un rasgo que se hereda de forma autosómica recesiva y que se caracteriza por extremidades largas, ectopía del cristalino, osteoporosis, trastornos emocionales y trombosis vasculares a edades tempranas.

Habitualmente, la enfermedad se debe a un déficit de cistationina-beta-sintetasa, que tiene su locus genético en la región q21 del cromosoma 21. esta enzima es responsable de la conversión de la homocistina a cistationina. Como consecuencia de este déficit, se acumulan ácidos aminosulfúricos. La homocistinemia también puede existir en otros estados de déficit enzimático, como el 5,10-metilén-tetrahidrofolato-reductasa. La homocistina interfiere con la formación de las uniones cruzadas del colágeno, lo que quizá produzca las manifestaciones esqueléticas y oculares del síndrome. También induce diátesis tromboticoaterogénicas por producir lesiones endoteliales, elevar la adhesividad plaquetaria y aumentar la unión de la lipoproteína (a) de la fibrina.

Los individuos homocigóticos presentan una elevada incidencia de trombosis en las arterias coronarias, renales, cerebrales y periféricas, con muerte prematura. Los portadores heterocigóticos pueden ser más susceptibles a la cardiopatía coronaria que la población general.

La Enfermedad de Raynaud

Figura: Fenómeno de Raynaud.

Descripta por Raynaud en el año 1862, es una enfermedad poco frecuente y predominante en el sexo femenino (el 77% de los casos, son mujeres menores de 40 años de edad), a menudo de tipo familiar. Estas pacientes suelen tener una constitución asténica, hipometabolismo, alteraciones menstruales, y a menudo psiconeurosis. En ocasiones comprende manos y pies, pero en general se manifiesta con mayor intensidad en las extremidades superiores.
Es la causa de insuficiencia circulatoria más común de las extremidades superiores.
Su etiología es desconocida. Si bien Raynaud supuso que era de origen nervioso central con espasmo arteriolar; esta hipótesis no pudo comprobarse.
El cuadro clínico consiste en crisis de palidez seguidas de cianosis y después rubicundez, que se presentan por lo común en dos ó más dedos de la mano, respetando normalmente el pulgar. Cuando la palidez es muy duradera, el dedo queda anestesiado y frío y se vuelve doloroso (Fenómeno de Raynaud).
La enfermedad de Raynaud evoluciona en forma de crisis intermitentes, y siempre de tipo bilateral; característica fundamental para el diagnóstico diferencial con otras afecciones similares. Los paroxismos pueden ser espontáneos, pero generalmente son provocados. La causa más frecuente es el enfriamiento, seguido de las emociones y los esfuerzos físicos prolongados.
El síndrome de Raynaud se produce cuando el fenómeno de Raynaud se presenta como secundario a alguna enfermedad. Las causas pueden ser: a) intravasculares: crioglobulinemia, crioaglutininas, y hemopatías por hiperviscosidad (policitemia, leucemia); b) localizadas en la pared vascular: tromboangeítis obliterante, colagenopatías (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia), y c) extravasculares: hiperactividad del sistema nervioso simpático, síndromes cervicobraquiales, entre otros.
En relación con su causa, el síndrome de Raynaud es de mayor ó menor duración. La isquemia no es siempre simétrica y se acompaña con frecuencia de trastornos tróficos y en ocasiones gangrena de las partes acras.

Enfermedad de Leo Burguer

Figura: Tromboangeítis obliterante.

La Enfermedad de Leo Burguer ó tromboangeítis obliterante (TO), fue descripta por primera vez por el discípulo de Billroth, F.v. Winiwarter, en 1879, pero fue Leo Burguer quien en 1908, expuso en forma tan detallada la anatomía patológica, que unió su nombre al de la enfermedad.
La TO consiste en una inflamación productiva, primitiva y crónica de la íntima arterial y venosa, localizada sobre todo a nivel de las extremidades inferiores y menos en las superiores, que lentamente obstruye la luz vascular. La lesión pasa por tres estadíos característicos: a) panvascularitis, b) trombosis, y c) organización, siendo característicos los microabscesos, la flebitis nodular, la conservación de la estructura arterial, el que no existan signos de arteriosclerosis arterial y el que, finalmente, se aprecie una fusión fibrosa entre la arteria, la vena y el nervio.
Afecta sobre todo a las arterias de mediano calibre en la extremidad inferior, las distales ó poplítea; en la superior, a cubitales y radiales; de las arterias cerebrales tiene predilección por la cerebral media, y de entre las viscerales, las renales. Se han descripto localizaciones en coronarias. Por no afectar a las arteriolas, se explica el hecho de que curse sin hipertensión arterial.
Como causas etiológicas, y aparte de cierta predisposición constitucional, se deben considerar el frío y, sobre todo, la nicotina, que si bien no es verdaderamente la causa de la enfermedad, la mantiene de tal forma que sin abstención del tabaco es inútil cualquier tratamiento, y habiendo logrado una regresión, el volver a fumar supone indefectiblemente la recidiva de la enfermedad.
La inflamación vascular es realmente una enfermedad sistémica semejante a las angeítis alérgicas, se acompaña de eritrosedimentación acelerada, eosinofilia y crisis febriles.
El cuadro clínico suele iniciarse con dolores y parestesias en las extremidades inferiores y localizadas en pie y pantorrilla en forma de claudicación intermitente (CI).
La CI es un dolor que aparece en ocasión de un ejercicio muscular (esfuerzo). El dolor depende de una falta de oxigenación muscular. El dolor habitualmente se presenta en las pantorrillas durante una marcha habitual y es tan intenso que hace que el paciente se detenga. Con el reposo el dolor desaparece. La CI es mayor con el progreso de la enfermedad, es decir, de aparición cada vez más frecuente a menor distancia recorrida.
En una segunda etapa, los dolores que se van exacerbando no ceden ya ni en reposo, obligando al paciente a buscar una posición pendiente de sus extremidades inferiores (piernas colgando del borde de la cama), que es la única que les alivia el dolor. Todo este cuadro se acompaña con frecuencia de fenómeno de Raynaud (dolor, palidez y enfriamiento de la extremidad que se produce con los cambios de temperatura: frío), y en una tercera parte de los casos también se aprecian tromboflebitis migratorias.

Diagnóstico: a) Criterios diagnósticos principales: isquemia (ó sea disminución del riego sanguíneo) de extremidad inferior en un paciente joven, fumador, adulto sin antecedentes personales de hiperlipemia ó diabetes mellitus, sin historia de enfermedad definida del tejido conectivo, hemopatía ó patología embolígena; b) Criterios diagnósticos menores: 1) Tromboflebitis recurrente y migratriz, 2) Fenómeno de Raynaud, y 3) Isquemia de extremidad superior.